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2012年美国心脏病学院基金会关于肌钙蛋白升高对非缺血性临床状况的专家共识
来源:首都医科大学大兴医院 | 作者:sjzxads | 发布时间:2013-7-19 访问人数: 242

2012年美国心脏病学院基金会关于肌钙蛋白升高对非缺血性临床状况的专家共识

梁峰  胡大一   沈珠军

(首都医科大学大兴医院  北京 )

由美国心脏病学院带领的7个专业团体发布了一项共识性声明,帮助医生们了解到何时进行肌钙蛋白检测及怎样解释那些检测结果[1]。本文综述肌钙蛋白检测在非缺血性临床疾病的解释。

1、非缺血临床状况的肌钙蛋白  

非缺血临床状况常常以胸痛或其他症状就诊,使医生产生诊断的不确定性。因此,在早期评价患者时作为这些临床状况诊断评估的一部分可能进行肌钙蛋白检验。除冠状动脉疾病和其他主要的心脏疾病,多种非缺血临床状况患者血清中肌钙蛋白可被检出[2,3,4,5,6]。当肌钙蛋白水平有助于准确诊断或预测预后时,其仅仅是对非缺血疾病的价值意义,并且这样将影响治疗和临床预后。

在某些临床状况支持使用肌钙蛋白检验合理,估测生存率,评估不适应有创性治疗的患者,确定治疗带来风险的患者,和/或确定延长住院观察的需要:心力衰竭,慢性肾脏病,脓毒血症,化疗引起的心肌病,淀粉样蛋白轻链(原发性)淀粉样变性,心脏移植术后监查,以及非心脏术后随访,热损伤,和钝器心脏损伤。其他临床情况发表的资料更少,但已有充足的证据建议进一步研究可能明确肌钙蛋白监查的价值:毒素/毒蛇咬伤,心内膜炎,严重代谢疾病,失代偿性慢性肺病,原发性血液学疾病,应激/儿茶酚胺相关的心肌功能不全,蛛网膜下出血。

本节部分主要集中于4种临床情况,肌钙蛋白检验对其具有潜在的临床作用,和/或对其在临床实践中解释存在的实质性困惑(心力衰竭,肺栓塞,慢性肾脏病,和脓毒血症)。总之,有关肌钙蛋白如何明确改变患者的治疗,在无进一步资料得到之前,除非特别声明,不推荐肌钙蛋白水平用于上述几种临床情况的特异性诊断和预后。重要的是指出本文档反映,多年来用多种检验确定上述几种临床情况的患病率和相关预后,由于不同研究间肌钙蛋白检验参数敏感性的差异,相关的患病率和关联程度差别较大,不可能代表用现代检验或将来更高敏的检验获得的结果。

1.1  肌钙蛋白测定对非缺血临床情况的现代或潜在临床作用

1.1.1  心力衰竭

    在住院或门诊心力衰竭人群,通常肌钙蛋白升高水平与不良预后相关。预后相关的事件发生率和严重性差别的大小,取决于使用的肌钙蛋白检验种类、检验代数,以及界限值。不同研究间的这些差异导致了解释和总结的质疑挑战,将变得在心力衰竭中对肌钙蛋白增高的解释越来越具有挑战性,就像心肌梗死见到的那样,因为肌钙蛋白检验不断更新,不同研究间没有统一的标准之前总是如此。肌钙蛋白阳性患者的住院死亡率为8.0%,阴性者为2.7% (校正后OR: 2.55),独立于心力衰竭的病因(缺血性或非缺血性)。如果使用较低的肌钙蛋白界限值时(TN I ≥0.4 μg/l 或 TN T ≥0.01 μg/l),75%患者可达到可检查出肌钙蛋白水平。Table Grahic Jump Location

    有关肌钙蛋白和心力衰竭的关键问题如下:1):在评价和治疗心力衰竭患者时,应该如何使用肌钙蛋白检验,是否所有患者均检查;2):对这些患者发生肌钙蛋白升高的水平临床医生如何做出反应?首先,对射血分数保留或不保留的心力衰竭患者,在评估将来的死亡和住院的风险时,升高的肌钙蛋白值具有预后估测价值。虽然,肌钙蛋白升高对心力衰竭预后评估具有价值,但对心力衰竭的缺血与非缺血病因或心力衰竭进展的诊断,是意义不大的劣质标记物。因此,NACB在心力衰竭心脏生物标记物的实践指南建议,除急性冠脉综合征外,用肌钙蛋白进行危险分层仅定为IIb类推荐。另外,指南特别反对心力衰竭患者单纯为了危险分层而常规行生物标记物检查[7]。

    2012年心肌梗死全球统一定义文档警告,单纯肌钙蛋白升高不足以对心肌梗死或梗死类型或心力衰竭的病因提供确定诊断[8]。因此,对已知冠脉疾病和心力衰竭患者既往稳定或新发心力衰竭患者,就诊时肌钙蛋白水平升高,可能用功能检查或冠状动脉造影对闭塞冠脉病变或急性斑块破裂证据进行进一步评价有用。有关心力衰竭的肌钙蛋白检验目前现状和将来方向的最佳总结是,探索和巩固联合肌钙蛋白检查用于心力衰竭的指导治疗,读者可查阅Kociol等发表的综述[9]。

1.1.2  肺栓塞

    在2007年急性肺栓塞20项研究的荟萃分析心脏肌钙蛋白的预后价值中[10],肌钙蛋白水平升高率范围从10%到77%(平均39%)。总之,肌钙蛋白升高与短期全因死亡率相关,TNI和TNT相关性相似。8项研究特别报道了归因于肺栓塞的死亡,肌钙蛋白升高与致命性肺栓塞高度相关。肌钙蛋白升高水平也与住院期间肺栓塞的非致命性并发症相关。这个荟萃分析随后联合另外5项研究的更新结果揭示了相似的相关性[11]。肺栓塞心脏肌钙蛋白升高认为是肺血管闭塞和血管收缩导致肺血管阻力,肺动脉压力以及右室前负荷急剧增加的结果。右室功能不全本身与肺栓塞患者死亡率增高相关[12,13],以及肌钙蛋白升高可能是右室功能不全早期和可信的指标[14,15]。但是,无右室功能不全的患者肌钙蛋白可升高。肌钙蛋白项目可容易、便宜、以及快速地进行检查,对确定肺栓塞死亡高危患者以及鉴别可能得益于有创治疗患者,可能是有用的工具。

    但是,虽然肺栓塞患者肌钙蛋白升高与重要的临床预后具有强烈的相关性,如何运用这些预后信息目前不清,并不适应于疑似或确定诊断肺栓塞的常规检查。现在,已清楚肺栓塞患者肌钙蛋白升高并不是不常见,以及其与右室功能不全和不良预后有关,包括死亡。肌钙蛋白检验对肺栓塞诊断目前无作用,但在无血流动力学不稳定时,其似乎对住院死亡具有良好的阴性预测价值范围82% 到100%[11,14,15,16]。这样的患者不大可能得益于激进的治疗如溶栓治疗。

1.1.3  慢性肾脏疾病

    虽然仍有某些争议,但肾功能降低患者肌钙蛋白升高很可能不单纯是由于肾脏清除功能降低导致[5,17,18](终末期肾病[ESRD]和透析患者或那些中重度肾功能损害和残留肾功能)。虽然某些证据提示残留肾功能可能影响肌钙蛋白水平,另外研究未发现其相关。 Diris[19] 等发现肌钙蛋白T分子降解为更小的片段,由检验检出而且分子足够小由肾脏滤出。这些片段部分解释肌钙蛋白T升高,常见于ESRD患者。相反,心肌梗死后肌钙蛋白I的清除和半衰期在肾功能正常和ESRD患者相似[20].。

    虽然肾功能减退患者肌钙蛋白升高,缺乏简单统一的病理生理解释,但与临床预后的关系是清楚的。在一项2005年荟萃分析中,肌钙蛋白T阳性率为12%- 66%,肌钙蛋白I为0.4% -38%。肌钙蛋白T升高与全因死亡率显著相关。同样显示与心源性死亡具有显著的相关性。8项随后的研究证实了,严重程度不同的慢性肾脏病患者(具有残留功能的中重度肾功能损害到透析的ESRD)肌钙蛋白升高与全因死亡率的相关性。由于检验方法和界限值的不同, 荟萃分析12项使用肌钙蛋白I的研究较困难,但肌钙蛋白I升高和全因死亡率具有联系。

     美国国家临床生化研究院(NACB)检验医学实践指南建议[2],用肌钙蛋白对具有症状或心肌缺血心电图证据的所有慢性肾脏病患者进行心肌梗死的诊断(无论肾功能损害严重程度)。指南同样建议肌钙蛋白值的动态变化,对ESRD患者从就诊到确定急性心肌梗死的6-9小时内肌钙蛋白≥20%的升高,其更常见肌钙蛋白水平慢性增高。指南也声明肌钙蛋白可能有助于ESRD患者的危险分层以及当临床病情急剧变化时提供基线值对比。依据严重肾功能损害和ESRD透析患者肌钙蛋白T水平和死亡率的关系,美国食品药物监督管理局(FDA)批准使用肌钙蛋白T确定CKD患者的高死亡风险。美国国家肾脏基金会肾脏病预后质量倡议工作组也建议[21],肌钙蛋白T水平应该考虑为慢性透析患者的危险分层,但是信息如何使用仍不清楚。工作组同时强调肌钙蛋白T和肌钙蛋白I在急性冠脉综合症领域内出现动态性升高,预示着心血管疾病的发病和死亡率的增高。

1.1.4  败血症

败血症、败血症休克以及全身炎症反应综合征患者探查到肌钙蛋白升高相对常见。无血流受阻的心外膜冠状动脉粥样硬化病变,肌钙蛋白释放的机制不肯定,但认为与败血症已知的心肌功能不全发生有关,以及许多可能的促成因素被猜测并部分进行了研究探素[22]。1998-2008年间发表研究的总结的十篇文章,评价62%患者肌钙蛋白T或肌钙蛋白I升高,四分位数间距43%到85%,多数升高程度适中。报道预后的研究中,5项肌钙蛋白阳性与死亡显著相关。仅2项研究考虑肌钙蛋白与预后具有独立相关性,仅1项显著相关[23]。需要更大、更同质性样本运用标准化肌钙蛋白分析方法的研究,进一步澄清败血症患者危险分层中肌钙蛋白的作用。

除死亡率,败血症肌钙蛋白升高可能也与左室功能受损有关,常发生于败血症患者。肌钙蛋白升高似乎是败血症患者左室功能不良的潜在标志。更多研究证实了这种相关,其如何介导与死亡率的关系,尤其需要个体化治疗如何改进败血症相关的左室功能不全和死亡率。但现在不推荐败血症患者常规进行肌钙蛋白检验。

1.1.5  化疗相关的心脏毒性

    专家组确定肌钙蛋白为探查药物导致心肌损伤的首选生物标记物[24]。已经公认高剂量化疗药物(包括蒽环类药物,环磷酰胺,以白金为基础的制剂)能够导致短暂(早期)和永久左室收缩功能不全,舒张功能不全,以及心律失常。对使用这些化疗药物治疗的患者进行的多项有关肌钙蛋白检验研究,显示了值得注意的发现:1)在多个化疗疗程中,肌钙蛋白几乎任何水平均阳性,几乎任何时间均阳性,可确定持续或更严重的左室功能减退和/或早期死亡的风险显著升高的患者;2)肌钙蛋白升高的程度和次数与化疗药物的累积总量相关,包括更早期过程使用的和化疗方案过程使用的;3)早期化疗诱导的左室射血分数降低后,肌钙蛋白不升高的患者趋向于随着时间的迁移左室功能明显或完全恢复;4)较低水平的肌钙蛋白升高可能主要与心室舒张性能变化有关;5)当患者进行合理分层时,肌钙蛋白水平正常的阴性预测价值是非常有效的。最后随机试验结果显示,高剂量化疗后72小时肌钙蛋白水平升高,使用依那普利可能明显降低1年发展为左室功能不全的风险。这些结果建议肌钙蛋白检查对指导辅助治疗具有一定作用。依据这些资料,肌钙蛋白几乎对探查导致严重心室功能不全的心脏毒性和危险分层是有用的工具。限于儿童的观察性研究很少,不能做出结论。

1.1.6  药物开发中评价心脏毒性   

    就像临床实践中肌钙蛋白是蒽环类抗生素心脏毒性的一个标志,另外领域也产生浓厚兴趣,其中在新药开发的早期监测心脏毒性可能具有价值。如在临床实践中,这个领域的价值高敏和心脏特异性具有相似的优势。对人群的差异、正常水平的定义以及相关的增量变化出现相似的考虑(尤其高敏肌钙蛋白检验);以及早期药物开发用肌钙蛋白作为心脏毒性的标志,缺乏病因学特异性作用。心脏安全研究协会对此题目发表了白皮书[25]。

2、其他非缺血临床情况对其解释产生临床不确定性  

文献报道在许多其他非缺血临床状况肌钙蛋白可升高[26]。某些情况,肌钙蛋白升高与不良预后明确相关;另外研究显示相关性不明确。这些临床情况还没有明确或潜在的临床适应症,使用肌钙蛋白检验进行诊断、危险分层、疾病状况监测、或个体化治疗。因胸痛就诊需紧急评价的患者中,心肌炎和心肌心包炎可能是肌钙蛋白非缺血性升高的主要原因,本节讨论这些疾病。在临床方面可能出现解释矛盾及混淆的其他非缺血临床疾病情况包括:蛛网膜下腔出血、脑卒中、心内膜炎、心脏肿瘤或全身恶性肿瘤、血液疾病、神经肌肉和肌源性疾病、自身免疫和结蹄组织疾病、心律失常治疗和心肺复苏、代谢性疾病、慢性阻塞性肺疾病、自主神经调节紊乱、妊娠和相关疾病、剧烈运动、横纹肌溶解症、主动脉夹层。多数研究使用了肌钙蛋白的界限值而非99百分位数,以及多数使用非高敏检验或过去检验方法。

2.1  感染和心肌炎

    许多感染和毒性制剂与心肌炎症和心功能功能不全相关[27],但关于血清肌钙蛋白水平的研究信息很少。在心肌炎治疗试验中,34%活检证实活动性心肌炎症的患者肌钙蛋白升高(>3.1 ng/ml),而收缩性心力衰竭但心内膜心肌活检阴性患者仅为11%。虽然与预后或治疗反应无关联性,但值得注意的是心衰症状1个月以内的患者,肌钙蛋白升高更为常见,提示在确定个体患者心肌炎病程性方面可能具有一定作用。另外,4.4%入选患者显示丙型肝炎病毒抗体阳性(其中30%显示肌钙蛋白I升高,48%肌钙蛋白T升高),其也同样可能与确定活动性炎症和心肌细胞坏死的肌钙蛋白一致。其他随机试验研究心肌炎/急性心肌病的治疗,未发表其试验人群的肌钙蛋白数据。

    人免疫缺陷病毒(HIV)可能通过多种方式影响心脏。9% -34% HIV阳性个体显示心脏异常。目前评估提示在这些人群肌钙蛋白升高无特异性,大概与HIV损害冠脉血流(药物相关的高凝状态,内皮功能不全,以及血管炎)导致并发症相关的冠脉事件发生率增高平行[28]。

     莱姆心肌炎的综述不能确定肌钙蛋白资料与诊断、治疗、或预后相关[29]。91例儿童有关登革出血热或登革休克综合症的系列研究,发现无患者肌钙蛋白升高,虽然36%的患者在疾病的过程中发生显著的急性左室射血分数降低[30]。在恶性疟原虫感染而无合并症的疟疾患者和临床心脏受累的患者肌钙蛋白T水平无显著性差异[31]。540824例军事人员接受天花预防接种中,67例出现心肌心包炎,以及81.6%显示显著的肌钙蛋白I升高(平均14.1 ng/ml)。由于仅仅接种疫苗者出现症状者才抽血取样,故完全恢复率相当高,研究提示在此领域肌钙蛋白水平对预后无价值[32]。在2项小的系列研究,蛇咬伤导致24例患者2例肌钙蛋白升高,但另外研究7例被咬者无一例肌钙蛋白升高。其他毒液注入的报道(如海蜇和蝎子)显示,多大20%的受害者肌钙蛋白升高[33]。在毒液注入人体领域,至今无长期预后与肌钙蛋白结果相关关系。

    急性风湿热——常常根据心肌内阿孝夫氏小体出现被认为是全心炎,显示即使肌钙蛋白异常也是最轻微的变化[34]。因此,迄今,急性风湿热患者检查或随访肌钙蛋白几乎无价值,无论有无明显的急性心脏炎。

2.2  心肌心包炎

    心脏肌钙蛋白I升高发生于22-71%的临床诊断心包炎患者;阳性范围为0.5 ng/ml 到 >50 ng/ml[35]。一项研究提示,特发性心包炎患者较原因明确的心包/心肌炎症患者肌钙蛋白I升高更为常见。总之,随访长达31个月,多变量分析,肌钙蛋白I阳性不能预测任何临床相关预后(症状复发,再次住院,心包压塞,心包缩窄,或心室功能不全)[36]。这些研究的死亡率过低,不能确定其与肌钙蛋白I水平的任何关系[37],反之似乎对现有的风险模式不能添加任何作用[35]。

3  肌钙蛋白检验不建议常规用于非缺血临床疾病

    心脏肌钙蛋白反映肌钙蛋白自心肌细胞向全身循环的释放,是心肌坏死的敏感和特异的确诊指标,最近高敏的检验导致分析性能几乎达到可检到的极低限度,在人群中检出广泛且低水平的肌钙蛋白,对解释低水平肌钙蛋白升高产生挑战。但肌钙蛋白并不与坏死的病因特异相关,必须牢记了解临床背景。因为多数病例,肌钙蛋白结果将提供某些预后信息,某些病例可指导治疗。但如基于结果缺乏特异性干预,不推荐常规肌钙蛋白检验用于非缺血临床情况,除非美国食品药物监督管理局批准用于慢性肾病患者的预后,治疗化疗药物诱导的心肌损害患者。

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