18α-甘草酸(甘草酸二铵)保肝动物实验研究进展
来源: | 作者:admin | 发布时间:2012-6-15 访问人数: 257

18α-甘草酸(甘草酸二铵)保肝动物实验研究进展

张明发[1]    沈雅琴

        目前被广泛用作药品、药用辅料和食品添加剂的甘草酸(glycyrrhizin)绝大多数为18β-甘草酸(18β-glycyrrhizic acid),即顺式甘草酸。上世纪90年代我国又开发了其差向异构体18α-甘草酸(18α-glycyrrhizic acid),即反式甘草酸,并以甘草酸二铵的名称被批准为保肝药。本文从动物实验角度评价其保肝作用,并试图与18β-甘草酸进行比较。

1   抗急性肝损伤

在用刀豆蛋白A诱发T细胞介导的爆发性肝炎前,给小鼠腹腔注射18α-甘草酸能防止刀豆蛋白A升高血清丙氨酸转氨酶水平和肝细胞凋亡,同时也显著降低肝脏天然杀伤细胞和T细胞的绝对数量,即抑制淋巴细胞募集到肝脏。由于18α-甘草酸预处理能促进白介素-6和白介素-10生成,推测18α-甘草酸通过增加白介素-6生成直接保护肝细胞免遭凋亡,也通过增加白介素-10生成间接抑制T细胞介导炎症反应,产生抗免疫性肝损伤作用[1]。

在氯化镉损伤肝脏前连续5 d给小鼠灌服18α-甘草酸20、40和60 mg/kg能剂量依赖性地抑制镉升高肝组织丙二醛水平,也能剂量依赖性地对抗镉降低肝组织超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性,使代偿性升高的肝还原型谷胱甘肽含量进一步剂量依赖性升高,显示了18α-甘草酸对肝组织脂质过氧化损伤有明显的保护作用[2]。在D-氨基半乳糖中毒后2、24和48 h给大鼠3次灌服18α-甘草酸300 mg/kg能明显抑制D-氨基半乳糖升高血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平。如果将18α-甘草酸制备成脂质配位体,由于相对生物利用度提高了3.87倍,抗大鼠肝损伤作用也明显提高[3]。给大鼠连续15 d灌服18α-甘草酸80 mg/kg和肝毒物五氯硝基苯400 mg/kg能显著抑制五氯硝基苯提高血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、肝脏丙二醛水平及肝肿大(肝脏体比增大)。18α-甘草酸也明显提高大鼠对五氯硝基苯累积中毒死亡的耐受量[4]。给大鼠连续3、6、12 d腹腔注射18α-甘草酸12.5和50 mg/kg能诱导肝微粒体Ⅱ相酶(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶-1,2和谷胱甘肽巯基转移酶)活性,也能时间依赖性地抑制肝微粒体细胞色素P450同功酶P4501A1、P4502E1、P4503A活性。体外大鼠肝细胞培养实验也发现18α-甘草酸浓度(50-200 mg/L)和时间依赖性抑制上述细胞色素P450同功酶mRNA表达。因此抑制肝脏细胞色素P450同功酶[2]表达阻碍肝毒化合物活化及诱生肝脏Ⅱ相酶促进肝毒化合物形成水溶性复合物随尿或胆汁排出体外也是18α-甘草酸抗肝损伤的机制之一[5.6]。